Après avoir joué Robert Kennedy pour une mini série, Casey est ensuite engagé par Gus Van Sant pour jouer un ami de Joaquin Phoenix dans Prête à tout. La légende raconte que Casey accepta le rôle uniquement pour pouvoir acheter un ordinateur à son frère pour que ce dernier puisse écrire Will Hunting avec Matt Damon (pour lequel le duo gagna l'oscar du meilleur scénario original). Casey permis même à Matt Damon et Ben Affleck de rencontrer Van Sant qui accepta de réaliser Will Hunting, où Casey apparait.
Durant le tournage de Prête à Tout s'est également noué une amitié entre Joaquin Phoenix et Casey Affleck, et permis à ce dernier de rencontrer sa future femme Summer Phoenix, sœur de Joaquin et du regretté River. Casey épousa Summer en 2006, avec laquelle il eut deux enfants dont l'un nommé Indiana en référence au fameux rôle de River Phoenix.
Si Ben Affleck sauva le monde à ses débuts, Casey lui pris un côté beaucoup plus indépendant au cinéma, aidé par Steve Buscemi qui lui décochait les contrats. Il tourna ainsi avec Steven Soderbergh pour la série des Ocean, traversa le désert avec Matt Damon dans le Gerry de nouveau réalisé par Van Sant, puis c'est surtout son rôle en 2007 du lâche Robert Ford contre le Jessie James incarné par Brad Pitt qui va marquer les esprits. Grâce à sa performance en Robert Ford (Pour laquelle il fut nominé à l'oscar), Casey Affleck fut ensuite engagé dans la première réalisation de son frère pour jouer le premier rôle de Gone Baby Gone (pour convaincre les producteurs de financer son film, dixit Ben en conférence de presse).
Ces derniers temps, Casey défraya la chronique en ayant été accusé par deux fois d'harcèlements sexuels durant le tournage de I'm Still Here : l'année perdue de Joaquin Phoenix, documentaire polémique retraçant les essais de Joaquin dans le hip-hop. Si l'on ne connait pas la véracité des allégations, on ne sait d'ailleurs pas non plus si I'm Still There est un faux documentaire avec Joaquin jouant un rôle ou bien d'un vrai documentaire demandé par Summer afin de permettre à Casey de surveiller les excès du frère Phoenix et de sauver sa carrière.
