Elle confirme dans la foulée son grand éclectisme avec ce qui restera comme un des ses rôles les plus marquants, celui de Mme de Merteuil dans Les Liaisons dangereuses de Stephen Frears, adaptation du roman éponyme de Choderlos de Laclos. On la retrouve ensuite dans des rôles plutôt sérieux, comme Mary Reilly, toujours de Stephen Frears, avant de prendre un tournant plus léger, à l'instar de Meryl Streep. C'est ainsi que Glenn Close étonne et détonne dans le rôle déjanté de l'épouse du président des Etats-Unis dans Mars Attacks ! de Tim Burton, un rôle de Première dame qu'elle retrouve d'ailleurs dans Air Force One de Wolfgang Petersen. Toujours en 1996, elle marque les esprits avec sa géniale interprétation de Cruella dans Les 101 dalmatiens.
Excellant dans les rôles ambigus ou énigmatique, Glenn Close continue dans ce registre avec des films comme The Safety of Objects, Ce que je sais d'elle... d'un simple regard, ou bien Cookie's Fortune de Robert Altman. En 2007 elle reprend le chemins des studios de télévision et intègre la série Damages dans le rôle d'une avocate prête à tout pour arriver à ses fins. En 2012, elle est à l'affiche d'Albert Nobbs, où elle interprète une femme obligée de se travestir afin de s'intégrer dans la société patriarcale de l'Irlande du XIXe.
