En 1993, elle décroche un premier rôle dans le long-métrage The Diary of Evelyn Lau, de Sturla Gunnarsson, pour lequel elle obtient le FIPA d'or de la meilleure actrice au Festival de Cannes. Elle parle d'ailleurs parfaitement français, étant bilingue.
L'actrice enchaîne les rôles dans divers films et séries TV, apparaissant notamment dans Bean, de Mel Smith (1997), Le Violon rouge, de François Girard (1999), Princesse malgré elle, de Gary Marshall (2001), ou Full Frontal, de Steven Soderbergh (2002). Sur le petit écran, Sandra Oh obtient quelques rôles dans les séries Kung Fu ou Six Feet Under.
Mais c'est en 2005 que la carrière de Sandra Oh prend une phase ascendante. Le public la retrouve au cinéma dans l'excellent Sideways, d'Alexander Payne, et surtout elle obtient un rôle récurrent dans une toute nouvelle série médicale, Grey's Anatomy. Sandra Oh remporte d'ailleurs dès la première saison grâce à Cristina Yang le Golden Globe de la meilleure actrice dans un second rôle dans une série. Son personnage prend rapidement de plus en plus d'importance.
Comme ses partenaires à l'écran, l'actrice bénéficie du succès immense du show créé par Shonda Rhimes. Sa carrière sur grand écran ne s'arrête pas, bien au contraire, Sandra Oh apparaissant notamment dans Hard Candy, de David Slade (2006), et Blindness, de Fernando Meirelles (2008).
Elle est mariée au réalisateur Alexander Payne.
